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細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)一直是CAR T細(xì)胞治療在臨床階段最為關(guān)注的不良反應(yīng)。細(xì)胞因子的大量釋放部分機制上也導(dǎo)致了神經(jīng)毒性的發(fā)生。CRS引起的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、不適、低血壓、缺氧和多種器官的功能障.>>>商務(wù)洽談，點此處，在線咨詢

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)一直是CAR T細(xì)胞治療在臨床階段最為關(guān)注的不良反應(yīng)。細(xì)胞因子的大量釋放部分機制上也導(dǎo)致了神經(jīng)毒性的發(fā)生。CRS引起的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、不適、低血壓、缺氧和多種器官的功能障礙，最嚴(yán)重的可能導(dǎo)致病人死亡。

同一CAR T產(chǎn)品對不同病人的反應(yīng)也是不同的，各T細(xì)胞亞群的組成也有很大差異?；诖?，有研究報道，經(jīng)過篩選的擁有更多記憶型T細(xì)胞產(chǎn)生的CAR T比未經(jīng)篩選total CD3 T細(xì)胞來源的具有更好的安全性，其引起的單核細(xì)胞激活減少，細(xì)胞因子產(chǎn)生也減少。

與CRS相關(guān)的另一個關(guān)鍵指標(biāo)就是CD4和CD8的比例。目前尚不十分清楚CD4+ CAR T細(xì)胞和CD8+ CAR T細(xì)胞對于促進CRS產(chǎn)生的作用是否相同，不同的產(chǎn)品CD4/CD8比值可能有很大的差異。在上市的CAR T產(chǎn)品中，百時美施貴寶的Breyanzi 是目前唯一一個控制了CD4/CD8比例的產(chǎn)品。

近期，有研究團隊對此做了詳細(xì)探究，他們發(fā)現(xiàn)CRS的發(fā)生需要較高的腫瘤負(fù)荷，并且是主要由CD4+ CAR T細(xì)胞介導(dǎo)的。此外，CAR T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ對于CRS誘導(dǎo)似乎并不是必要的。

該團隊使用的是免疫健全的小鼠模型。分別制備CD4+ CAR T細(xì)胞和CD8+ CAR T細(xì)胞，從體重、體溫和臨床觀察的數(shù)據(jù)看，CD4+ CAR T的輸注產(chǎn)生了明顯的毒性，并且地塞米松和anti-IL-6的干預(yù)可以挽救體重的降低，而CD8+ CAR T的毒性表現(xiàn)則與對照T細(xì)胞差別不大。進一步地，固定CD4/CD8比例為9:1和1:1進行混合輸注，CD4/CD8為9:1時輸注也產(chǎn)生了與CD4+ CAR T相近的毒性，而CD4/CD8為1:1時則與陰性對照無差異。

此外還通過一批臨床數(shù)據(jù)，分析外周血中CD4+ CAR T細(xì)胞和CD8+ CAR T細(xì)胞分別與CRS等級之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)外周血中CD4+ CAR T細(xì)胞水平高與CRS發(fā)生相關(guān)。與未發(fā)生CRS的患者相比，發(fā)生1~3級CRS的患者，其外周血中total CD3+ CAR T、CD4+ CAR T和CD8+ CAR T細(xì)胞的絕對計數(shù)都更高。作者認(rèn)為CD4+ CAR T的升高可能更顯著一些，但是從數(shù)據(jù)上看其實沒有差很多。

我們已知，CAR T分泌的IFN-γ會刺激巨噬細(xì)胞進而產(chǎn)生其他的各種細(xì)胞因子。那么作者將CAR T中的IFN-γ進行敲除，發(fā)現(xiàn)IFN-γ-/- CD4+ CAR T細(xì)胞引起的體溫和體重下降，以及系統(tǒng)性細(xì)胞因子水平的升高都與WT CAR T的小鼠相似，表明IFN-γ對于CRS的發(fā)生并非是必要的。

那么，CRS另一重要影響因素腫瘤負(fù)荷，作者也僅在CD4+ CAR T中做了比較。發(fā)現(xiàn)CD4+ CAR T在腫瘤高負(fù)荷水平時有更顯著的毒性。

CD4 T細(xì)胞往記憶表型的分化對于維持CAR T藥效具有反應(yīng)有重要作用。這些工作表明，可以通過分析臨床上病人來源的CAR T中CD4/CD8比例，有助于明確CRS發(fā)生和腫瘤負(fù)荷、T細(xì)胞亞群之間的關(guān)系。

來源: 單細(xì)胞學(xué)會

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